Το νέο ιονιζόμενο λιπίδιο έλαβε τον δείκτη AMG1541. Αναπτύχθηκε κατά τη διάρκεια της συνδυαστικής σύνθεσης πολλαπλών σταδίων και του ελέγχου βιβλιοθηκών, όπου κυκλικές αμινοαλκοόλες χρησιμοποιήθηκαν ως ομάδες «κεφαλής» και ενσωματώθηκαν εστερικοί δεσμοί στις «ουρές» για επιταχυνόμενη βιοκαταστροφικότητα. Σε προκλινικές δοκιμές, το εμβόλιο mRNA με βάση το AMG1541 παρείχε εξουδετερωτικά αντισώματα κατά του στελέχους Η3 της γρίπης στο επίπεδο των σωματιδίων που συλλέχθηκαν χρησιμοποιώντας SM-102 (το λιπίδιο που χρησιμοποιείται στο εμβόλιο Moderna), αλλά σε δόση 1/100. Ταυτόχρονα, οι συγγραφείς έδειξαν ταχύτερο καθαρισμό του σώματος από σωματίδια και σημαντικά λιγότερη έκφραση mRNA στο ήπαρ μετά από ενδομυϊκή ένεση - μια σημαντική τοξικολογική πτυχή για μια πλατφόρμα που δημιουργήθηκε αρχικά για επαναλαμβανόμενη μαζική χρήση. Επικεφαλής της μελέτης ήταν ο καθηγητής Χημικής Μηχανικής Daniel Anderson (Ινστιτούτο Koch στο MIT).

Στο επίπεδο του μηχανισμού, οι ερευνητές εντοπίζουν τρία πλεονεκτήματα. Πρώτον, AMG1541 είναι καλύτερα σε θέση να αντιμετωπίσει την «ενδοσωμική διαφυγή» – ένα βασικό εμπόδιο όταν τα LNPs (νανοσωματίδια λιπιδίων) κολλάνε στα ενδοσώματα μετά την είσοδό τους στο κύτταρο. Δεύτερον, τα σωματίδια είναι πιο πιθανό να συσσωρευτούν στους λεμφαδένες αποστράγγισης και να παραδώσουν mRNA στα κύτταρα που παρουσιάζουν αντιγόνο πιο αποτελεσματικά - εδώ ξεδιπλώνεται η «εκπαίδευση» της ανοσίας. Τρίτον, οι ταχέως αποικοδομημένες ουρές αιθέρα μειώνουν τον χρόνο παραμονής των σωματιδίων στους ιστούς, μειώνοντας δυνητικά τις δοσοεξαρτώμενες αντιδράσεις.

«Αυτή είναι εκατό φορές μικρότερη δόση, αλλά λαμβάνετε την ίδια ποσότητα αντισωμάτων», λέει ο επικεφαλής συγγραφέας Arnab Rudra. «Εάν αυτό επιβεβαιωθεί από τους ανθρώπους, το κόστος θα πρέπει να μειωθεί σημαντικά».

Ο εντοπισμός του αποτελέσματος είναι επίσης σημαντικός για την εποχιακή εφοδιαστική. Η πλατφόρμα mRNA σάς επιτρέπει να ξεκινήσετε την παραγωγή αργότερα και να επιλέξετε τα σχετικά στελέχη με μεγαλύτερη ακρίβεια, σε αντίθεση με την τεχνολογία «αυγών» των εμβολίων κατά της γρίπης, όπου τα στελέχη επιλέγονται σχεδόν ένα χρόνο πριν από την εποχή της επιδημίας. «Με το mRNA, η παραγωγή μπορεί να ξεκινήσει πολύ αργότερα μέσα στη σεζόν, μαντεύοντας με μεγαλύτερη ακρίβεια τις παραλλαγές που κυκλοφορούν», σημειώνει ο συν-συγγραφέας και μεταπτυχιακός φοιτητής του MIT Keilan Reed.

Το οικονομικό συμπέρασμα προκύπτει από μόνο του: εάν η δόση μπορεί να μειωθεί τουλάχιστον κατά μια τάξη μεγέθους, το κόστος του δραστικού συστατικού και το φορτίο στις γραμμές παραγωγής θα μειωθούν αναλογικά και οι απαιτήσεις για την ψυκτική αλυσίδα με μικρότερους όγκους σκευασμάτων θα γίνουν λιγότερο επαχθείς για τα συστήματα υγείας των χωρών χαμηλού και μεσαίου εισοδήματος. Ταυτόχρονα, η μετάβαση από μοντέλα ποντικών σε ανθρώπους είναι ο κύριος κίνδυνος: η φαρμακοδυναμική του ανοσοποιητικού και το προφίλ ασφάλειας πρέπει να επιβεβαιωθούν στην κλινική.

Η εμφάνιση του AMG1541 είναι μέρος ενός ευρύτερου αγώνα για νέα ιονιζόμενα λιπίδια για LNP. Τα τελευταία χρόνια, οι επιταχυνόμενες βιβλιοθήκες, οι τεχνικές γραμμωτού κώδικα in vivo υψηλής απόδοσης και οι αλγόριθμοι μηχανικής μάθησης έχουν χρησιμοποιηθεί ενεργά στην έρευνα για τη γρήγορη επιλογή υποψηφίων με τα καλύτερα προφίλ παράδοσης και ασφάλειας.

Αυτό θα πρέπει να επεκτείνει ριζικά τη χρήση θεραπειών mRNA - από τα εμβόλια έως τη θεραπεία σπάνιων ασθενειών και καρκίνων.

Από πρακτική άποψη, οι επόμενες δοκιμές είναι πιθανό να ακολουθήσουν δύο τροχιές. Το πρώτο είναι η εποχική γρίπη ως το πιο «βολικό» μοντέλο για μελέτες εξοικονόμησης δόσης και αξιολόγηση της αποτελεσματικότητας με υποκατάστατους δείκτες (τίτλοι εξουδετερωτικών αντισωμάτων). Το δεύτερο είναι τα εμβόλια mRNA κατά του COVID-19, όπου η βιομηχανία έχει συσσωρεύσει τη μεγαλύτερη εμπειρία στην κλιμάκωση και την επιτήρηση μετά την κυκλοφορία. Οι πολυδύναμες προσεγγίσεις παραμένουν επίσης στον ορίζοντα - συνδυάζοντας πολλά αντιγόνα (συμπεριλαμβανομένου του κορωνοϊού και της γρίπης) σε ένα φάρμακο - εδώ η μείωση της δόσης κάθε συστατικού είναι κρίσιμη για την πλήρη ανεκτικότητα.

Παρά τη σημαντική ανακάλυψη στη διατήρηση της αποτελεσματικότητας με ταυτόχρονη δραστική μείωση της δόσης, η λήψη ρυθμιστικής έγκρισης δεν θα είναι γρήγορη. Τα δοσολογικά οφέλη πρέπει να εξισορροπούνται από ολοκληρωμένα δεδομένα σχετικά με τις τοπικές και συστηματικές αποκρίσεις, τη μακροπρόθεσμη ανοσολογική μνήμη και τις σπάνιες ανεπιθύμητες ενέργειες. Αλλά εάν η κλινική επιβεβαιώσει το προκλινικό αποτέλεσμα, AMG1541 μπορεί να αλλάξει ολόκληρη την οικονομία των εμβολίων mRNA – θα κάνει τη μαζική χρήση τους διαθέσιμη σε πολύ μεγαλύτερο αριθμό χωρών και σεναρίων.